CPV(지속적 공정 검증)는 이제 GMP 하에서 선택이 아닌 필수 요건으로 자리 잡았습니다. FDA, EMA를 포함한 주요 규제기관은 상업 생산 단계에서 품질 일관성 확보의 핵심 수단으로 CPV를 강조하며, 이를 실제로 운영하고 있는지를 GMP 실사에서 중점적으로 확인하고 있습니다. 본 글에서는 CPV의 개념과 규제 기준, FDA·EMA 실사 시 지적 유형, 그리고 국내외 기업이 실제로 운영 중인 대응 전략 및 사례를 정리해 보겠습니다.
CPV(지속적 공정 검증)는 이제 GMP 하에서 선택이 아닌 필수 요건으로 자리 잡았습니다. FDA, EMA를 포함한 주요 규제기관은 상업 생산 단계에서 품질 일관성 확보의 핵심 수단으로 CPV를 강조하며, 이를 실제로 운영하고 있는지를 GMP 실사에서 중점적으로 확인하고 있습니다. 본 글에서는 CPV의 개념과 규제 기준, FDA·EMA 실사 시 지적 유형, 그리고 국내외 기업이 실제로 운영 중인 대응 전략 및 사례를 정리해 보겠습니다.
지속적 공정 검증(CPV)의 개념과 규제기관 요구사항
지속적 공정 검증(Continued Process Verification, CPV)은 상업용 의약품 생산 단계에서 제조 공정이 사전 승인된 상태로 일관되게 유지되고 있는지를 정기적으로 평가하고 검증하는 품질 시스템 요소로, GMP와 ICH 가이드라인에서 필수 요건으로 규정되어 있습니다. FDA는 2011년 발간한 ‘Process Validation: General Principles and Practices’ 가이드라인에서 공정 밸리데이션을 총 3단계로 나누고 있으며, 3단계에 해당하는 CPV는 상업 생산 이후의 공정 일관성 유지 증명 활동으로 정의됩니다. EMA 역시 Annex 15 및 ‘Process Validation for Finished Products’ 가이드라인에서 CPV의 지속적 모니터링과 통계 분석 기반 접근을 권고하고 있으며, EU GMP Part I에서도 품질시스템의 핵심 요소로 간주하고 있습니다. CPV는 단순히 공정 데이터를 수집하는 수준이 아니라, 공정 중 핵심 품질 특성(CQA) 및 중요 공정 변수(CPP)에 대한 실시간 또는 주기적 모니터링을 통해 통계적 안정성과 품질 일관성을 입증하고, 이상 징후를 조기에 감지하여 사전적 품질 개선 활동으로 연결되도록 설계되어야 합니다. 규제기관은 실사 시 CPV 시스템이 구축되어 있는지를 단순히 문서 여부로 판단하지 않으며, 실제로 공정에 반영되고 있으며, 이상 징후 감지 시 어떤 Root Cause 분석과 조치가 이루어졌는지를 중점적으로 평가합니다. 또한 CPV는 품질지표(Quality Metrics), 제품 품질 검토(PQR), 변경관리(Change Control), 일탈관리(Deviation Management) 등 다른 GMP 시스템과의 연계성까지 함께 검토됩니다. CPV의 핵심은 ‘실제 데이터를 기반으로 하는 품질 통제의 지속성’이며, 이를 통해 제조소가 단순히 허가 당시 기준을 충족하는 것이 아니라, 제품 출시 이후에도 지속적인 품질 보장을 하고 있다는 것을 입증하는 수단이 됩니다. 특히 생물학적 제제나 고위험 제품군에서는 배치 간 변동성이 높아 CPV가 요구되는 빈도와 깊이가 더욱 증가하고 있으며, 최근에는 AI 기반 이상 탐지 기술이나 실시간 공정 분석(PAT)과 연계한 CPV 시스템으로의 고도화도 진행되고 있습니다.
FDA·EMA 실사에서 반복적으로 지적되는 CPV 관련 위반 유형
CPV는 규정상 명확히 요구되는 항목이면서도 실무적으로는 운영 난이도가 높은 품질관리 활동이기 때문에, GMP 실사에서 자주 지적되는 영역입니다. 첫 번째 주요 지적 사항은 CQA 및 CPP 항목 선정의 타당성 부족입니다. 규제기관은 CPV가 단순히 데이터를 수집하기 위한 활동이 아니라, 제품 품질과 직접적인 연관이 있는 핵심 변수에 초점을 맞추고 있어야 한다고 강조합니다. 하지만 일부 기업은 과거 일탈 기록이나 개발단계 자료와의 연계 없이 임의로 항목을 선정하거나, 실제로는 모니터링되지 않는 비중요 변수까지 포함하는 사례가 있어 신뢰성을 떨어뜨립니다. 두 번째는 통계 기법 적용의 오류입니다. 예를 들어, 통계적 공정관리(SPC) 기법 없이 단순 평균 및 표준편차로만 데이터를 해석하거나, 공정능력지수(Cp, Cpk) 계산 시 정규성 검정 없이 적용하는 경우, 잘못된 해석으로 이어져 부적절한 품질 판단을 내릴 수 있습니다. 또한 이상치가 발생했을 때 그 원인을 분석하지 않고 제외 처리하거나, 경고 기준 초과에 대한 대응이 없는 경우, ‘실효성 없는 모니터링’으로 간주됩니다. 세 번째는 CPV 결과와 변경관리 시스템, 일탈관리 시스템의 연계 부족입니다. 예를 들어, 지속적으로 용해도 기준이 편차를 보이고 있음에도 불구하고 변경관리 절차가 개시되지 않거나, 일탈 보고가 되지 않은 채 CPV 보고서에만 정리되는 경우, 공정의 품질 개선 활동이 실제 시스템화되지 않은 것으로 해석됩니다. 네 번째는 주기적인 데이터 검토와 경영진 보고 체계의 미흡입니다. 규정상 CPV 결과는 정기적으로 QA에서 검토되고, 필요한 경우 연간 품질 보고서(APQR)나 제품 품질평가(PQR)로 연결되어야 하나, 실사에서 이들 간 연결성이 부족하거나 검토 주기가 불명확한 경우 지적 대상이 됩니다. 또한 많은 경우 CPV 자체는 운영되지만, 검토 주기, 통계 기준, 분석 툴, SOP, 교육 이력 등의 시스템적 기반이 부족해 형식적 운영으로 간주되기도 합니다. 이러한 반복 지적을 예방하기 위해서는 CPV를 단순 문서가 아닌 GMP 품질시스템 내 핵심 요소로 재정의하고, 전사적인 시스템 통합을 통한 운영 체계를 수립해야 합니다.
CPV 시스템 고도화를 위한 실무 운영 전략과 글로벌 적용 사례
CPV를 효과적으로 운영하고 규제기관의 기대에 부합하기 위해서는 CPV 설계, 데이터 수집, 통계 분석, 보고, 시정조치까지 전 과정을 일관된 시스템으로 관리하는 통합 접근이 필요합니다. 우선, CPV 항목은 개발단계의 QTPP와 CQA, CPP 도출 결과를 기반으로 선정해야 하며, 제품 허가 자료와의 정합성을 확보하는 것이 중요합니다. 이 과정에서는 과거 OOS 및 OOT 사례, 변경 이력, 공정 리스크 분석(FMEA 등)을 반영하여 통계적 의미가 있는 변수들로 구성해야 하며, 바이오 제품의 경우 주성분 및 생산세포 변동성까지 고려한 설계가 요구됩니다. 둘째, 데이터 수집은 실시간 또는 배치별 주기로 MES, LIMS, SCADA 등 GMP 승인 시스템과 연계해 자동화되도록 구축해야 하며, 이때 모든 데이터는 Audit Trail과 함께 저장되고, 이상 탐지 시 자동 알람 기능을 갖추는 것이 바람직합니다. 셋째, 통계 분석은 단순한 평균 분석을 넘어서서, 공정 능력 분석, 회귀분석, 시계열 분석, Box-Cox 변환 등을 포함한 고급 통계기법을 기반으로 해야 하며, 사용되는 모든 모델과 임계값 설정 기준은 문서화되고 QA에 의해 검토되어야 합니다. 넷째, CPV 보고서는 단순히 데이터를 나열하는 문서가 아닌, 실시간 분석 결과 기반으로 품질 판단과 시정조치(CAPA) 활동으로 연결되어야 하며, 이와 관련한 모든 의사결정은 변경관리 시스템 내에서 기록되고 추적 가능해야 합니다. 또한 관련 부서 QA, QC, 생산, 개발, RA 간 연계된 검토 프로세스를 갖춰야 하며, 의사결정 기록은 PQR 및 경영진 리뷰 보고서로 확장되어야 합니다. 다섯째, 글로벌 선진 제약사들은 AI 및 머신러닝 기반 이상 탐지 기술을 CPV에 도입하고 있으며, 공정 중 수집되는 대규모 데이터를 기반으로 정상 범위를 스스로 재학습하거나, PAT(공정분석기술) 시스템과 연계해 실시간 모니터링과 즉각 대응이 가능한 구조를 운영하고 있습니다. 예를 들어 미국의 A사와 독일의 B사는 품질 시스템 내 CPV 대시보드를 구축하여 전사적인 품질 상태를 모니터링하고, 이상 징후 감지 시 자동으로 Change Control을 개시하고 문서화하는 시스템을 보유하고 있으며, 이는 규제기관 실사에서 모범 사례로 인용되고 있습니다. 이처럼 CPV는 단순한 GMP 문서 항목이 아니라, 제조 공정의 품질을 통계적으로 입증하고, 실시간 위험 요소를 사전 탐지해 품질 리스크를 제로화하는 전략적 시스템으로 자리잡아야 합니다. 이를 통해 기업은 실사 대응력을 강화하고, 글로벌 품질 신뢰를 확보할 수 있습니다.