2023년 유럽 EMA의 EU GMP Annex 1 개정안은 무균 의약품 제조 환경의 품질 기준을 대폭 강화하였습니다. 클린룸 환경 모니터링, CCS(Contamination Control Strategy), 무균 작업자 행동 기준 등 다수 항목이 변경되었으며, 실무 적용 시 해석과 전략 수립이 중요해졌습니다. 본 글에서는 개정된 Annex 1의 핵심 항목과 GMP 현장에서 적용된 대응 사례를 분석해보겠습니다.
Annex 1 개정안의 주요 변경사항과 GMP 현장 적용 항목
2023년 EU GMP Annex 1 개정안은 무균 제조 환경의 품질관리 수준을 이전보다 훨씬 엄격하게 정의하고 있으며, 무균 제품을 제조하는 모든 제약 제조소는 해당 변경 사항을 실질적으로 반영해야 GMP 적합성을 확보할 수 있습니다. 개정안에서 가장 핵심적인 변화는 CCS(Contamination Control Strategy)의 의무화, 클린룸 환경모니터링의 강화, 무균 조작 시 작업자 행동 표준화, 공기 흐름 시각화 시험 필수화 등입니다. CCS는 단순히 SOP 수준이 아닌 전사적인 오염 통제 전략을 문서화해야 하며, 설비, 공정, 원자재, 인력, 환경모니터링, 청소 및 소독, 교육, 품질보증까지 모든 항목을 통합적으로 관리하는 전략 문서로 구축되어야 합니다. 특히 CCS는 제조소별로 독립적으로 설계되어야 하며, 리스크 기반 평가 결과가 반영되어야 하고, 변경 시마다 주기적으로 업데이트되어야 합니다. 클린룸 환경모니터링 또한 Grade A 및 B 등급의 실시간 비 viable 입자 감시, Grade C/D 구역의 정기적 미생물 평가 강화, 신뢰 가능한 모니터링 기기의 교정주기 및 위치 검토 등이 강화되었으며, 시점 기록(Time Stamp) 및 로그의 추적성 확보가 핵심이 되었습니다. 또한 Annex 1은 무균 제조 중 작업자의 움직임과 행위로 인한 오염을 중요하게 보며, 작업자 행동의 표준화, 교육 이력관리, 정기적인 행동 평가(Behavioral Assessment)를 요구하고 있습니다. 이외에도 Media Fill의 시뮬레이션 범위 확장, 경계구역 관리 기준 명확화, 압력차 유지 검증 강화, 원자재 개봉 및 이동 시 무균 유지 방안, 품질보증 부서의 CCS 검토 책임 등이 신설되었습니다. 따라서 각 제조소는 해당 항목별로 변경된 기준을 해석하여 자사 공정에 맞게 SOP를 개정하고, 적격성 평가 및 밸리데이션 계획을 재수립하는 접근이 필수적입니다.
Annex 1 개정안 적용 사례-클린룸 모니터링과 공기 흐름 시각화 시험
Annex 1 개정안 이후 GMP 제조소는 클린룸의 환경 조건 유지와 검증 활동의 범위를 보다 실시간성과 과학성에 근거하여 재구성해야 하며, 특히 Grade A/B 환경에서는 실시간 비입자 모니터링 시스템의 도입이 실질적으로 요구되고 있습니다. 이전까지는 제조 종료 후 샘플링을 통한 사후적 환경 분석이 일반적이었으나, 현재는 무균 조작 중 입자 카운터를 통해 실시간으로 데이터가 수집되어야 하며, 허용 기준 초과 시 즉각적인 CAPA가 가능해야 합니다. 또한 모니터링 장비는 검출 한계, 반응속도, 위치 적합성 등을 사전에 평가해야 하며, 각 포인트의 선정은 공기 흐름 경로 및 제품 노출 위치를 기반으로 설정되어야 합니다. 클린룸 Grade C/D 환경에서는 미생물 검출 빈도가 높아져야 하며, 샘플 채취 주기 및 위치의 근거 문서화가 필수입니다. 실무 사례로는 A사 바이오 제조소의 경우 무균 충전 구역에 실시간 입자 카운터 4대를 설치하고, MES 시스템과 연동하여 기준 초과 시 자동 알람을 QA에 전달하는 시스템을 구축하였습니다. 이와 함께 모든 충전 구역에 대해 연 2회 공기 흐름 시각화 시험을 수행하고 있으며, 시험 결과는 동영상으로 저장되어 교육 자료 및 실사 대응자료로도 활용하고 있습니다. 공기 흐름 시험(VAF, Visualization of Air Flow)은 HEPA 필터의 송풍 위치, 조작자의 움직임, 설비 간 배치 상태 등을 분석하는 시험으로, 모든 Grade A 작업에 대해 필수로 수행되어야 하며, 새로운 설비 도입 또는 작업 절차 변경 시에는 반드시 재실시해야 합니다. 또한 환경모니터링의 경우 샘플링 위치에 대한 정당성 평가, 취급 제품의 위험도 기반의 등급별 관리기준 설정, 미생물 검출 시의 대응 프로세스 문서화 등이 요구되고 있으며, 결과적으로 클린룸의 검증 활동은 단순 수치 기록이 아닌 과학적 기반의 입체적 모니터링 체계로 진화하고 있습니다.
CCS 문서화 전략과 무균 제조 교육·행동 관리 체계 운영 방안
Annex 1 개정안에서 가장 본질적인 변화는 CCS(Contamination Control Strategy)의 의무화이며, 이는 단일 문서 또는 문서 모음의 형태로 구축되어 GMP 제조소의 오염 제어 전략을 총괄하는 핵심 문서로 기능해야 합니다. CCS는 단순히 오염 위험 요소를 나열하는 수준이 아니라, 공정별 위험 분석, 통제 기준, 예방 조치, 모니터링 지표, 교육 체계, 설비 배치 전략 등 품질 시스템 전반의 오염 제어 계획을 포함해야 하며, 각 항목은 Change Control, Deviation, CAPA 등과 유기적으로 연결되어 있어야 합니다. CCS 문서는 품질보증(QA) 부서의 책임 하에 정기적으로 검토되고, 새로운 공정 도입, 설비 변경, 환경 기준 변경 시에는 즉각적인 업데이트가 이루어져야 하며, 실사 대응 시에는 전체 품질 전략을 설명할 수 있는 문서로 활용됩니다. 실무적으로는 CCS를 구성하기 위해 먼저 주요 오염원(인력, 원자재, 설비, 환경 등)을 식별하고, 각 항목별 오염 발생 시나리오 및 대응 통제 방안을 리스크 기반으로 정리하며, 여기에 관련 SOP, 기록 문서, 교육 자료, 시험 결과 등을 참조 문서로 첨부하여 문서 간 연결성을 확보하는 방식이 사용됩니다. 또한 무균 제조에서의 인적 오염 최소화를 위해 작업자 행동 기준이 강화되었으며, 이는 작업자별 행동 분석(Behavioral Observation), 교육 이력 평가, 무균 조작 실습 결과 분석 등을 통해 정기적인 능력 검증이 이루어져야 합니다. 실무 사례로는 무균 충전구역에 출입하는 모든 인원에 대해 연 1회 이상 행동 평가를 실시하고, 결과는 교육 이력과 함께 QA가 관리하는 시스템에 등록되며, 일정 기준 이하의 평가자는 재교육 또는 작업 배제 조치를 취하는 방식을 적용하고 있습니다. 이 외에도 Annex 1은 의류 관리, 진입 절차, 손소독 방식, 설비 접촉 금지 등 조작자의 행동에 대한 명확한 기준을 제시하고 있으며, 이는 모두 교육 자료와 함께 문서화되어야 하며, 실사 시 질의 대상이 되는 항목입니다. 결과적으로 Annex 1은 무균 제조를 단순한 환경 유지가 아닌, 설비-사람-공정의 통합된 품질 전략으로 관리하도록 요구하고 있으며, CCS를 중심으로 품질 시스템 전반을 재정비하는 것이 필수 전략으로 부상하고 있습니다.