Cleaning Hold Time은 세척 전·후의 보관 시간 동안 장비나 용기에 오염, 세균 증식, 잔류물이 변질되지 않도록 과학적으로 설정되어야 합니다. 본 글에서는 Cleaning Hold Time의 개념, 설정 기준, 밸리데이션 절차를 실무 중심으로 정리해 보겠습니다.
Cleaning Hold Time의 개념과 GMP 품질관리에서의 중요성
Cleaning Hold Time은 제조설비나 기기, 용기류 등이 세척되기 전 또는 후 일정 시간 동안 정해진 조건하에 보관되었을 때 오염이나 품질 저하 없이 안전하게 사용할 수 있는 시간을 의미하며, 이는 GMP 제조공정에서 오염 예방과 청소 유효성 유지에 핵심적으로 작용하는 품질 파라미터입니다. Cleaning Hold Time은 보통 Pre-Cleaning Hold Time과 Post-Cleaning Hold Time으로 구분되며, 전자는 세척 전 장비가 얼마나 오랜 시간 동안 제품 잔류물이나 오염물에 노출된 채 보관될 수 있는지를 의미하고, 후자는 세척 후 건조 또는 멸균 전까지 장비의 청결 상태가 유지될 수 있는 기간을 뜻합니다. GMP 기준에서는 이러한 Hold Time이 과학적 데이터에 기반해 정의되어야 하며, 규정된 시간을 초과할 경우에는 재세척 또는 추가 평가가 필요하다고 명시하고 있습니다. 특히 바이오의약품, 무균의약품처럼 미생물 오염에 민감한 제품의 경우, Pre-Cleaning Hold Time이 길어질수록 잔류물에서 미생물 증식이 발생하거나, 단백질 변성이 진행되어 세척의 난이도가 증가할 수 있으며, 이는 Cleaning Validation 결과의 신뢰성을 저하시킬 수 있습니다. 반대로 Post-Cleaning Hold Time이 지나치게 길면 세척된 장비 표면에 공기 중 입자나 미생물 침착, 수분 잔류에 따른 생물막 형성 등의 문제가 발생할 수 있으며, 이는 무균공정에서 치명적 품질이탈로 이어질 수 있습니다. 규제기관 실사에서는 Hold Time이 설정되어 있지 않거나, 데이터 없이 임의의 기준으로 운영되고 있는 경우 중대한 지적사항으로 간주되며, 실제 FDA의 483 및 Warning Letter에는 Hold Time 설정 미비로 인한 청정구역 오염 사례가 반복 보고되고 있습니다. 따라서 GMP 제조소는 Cleaning Hold Time을 단순 참고 수치로 운영하는 것이 아니라, 제품의 특성, 설비의 구조, 청소 공정, 환경 조건 등을 고려하여 밸리데이션을 통해 과학적으로 설정하고, 이 기준을 기반으로 제조운영 및 품질결정을 일관되게 수행해야 합니다.
Cleaning Hold Time 설정 기준과 밸리데이션 설계
Cleaning Hold Time 설정은 공정별, 제품별, 장비별 특성을 종합적으로 고려한 과학적 접근이 필요하며, 이를 위해서는 실제 사용환경과 동일한 조건에서 실험 데이터를 기반으로 밸리데이션을 수행해야 합니다. Hold Time 설정 시 고려해야 할 주요 기준은 첫째, 제품의 물리화학적 성질로서 점성, 단백질 함량, pH, 용해도 등이 포함되며 이는 잔류물의 건조 및 경화 속도에 영향을 미치고 세척 난이도에 직결됩니다. 둘째, 장비 구조 및 재질 특성입니다. 복잡한 구조의 장비나 교차부위가 많은 파이프라인, 재질이 플라스틱 또는 코팅 처리된 경우 등은 오염 물질의 부착 또는 침투 가능성이 높기 때문에 Hold Time 설정이 더욱 보수적으로 이루어져야 합니다. 셋째, 환경 조건입니다. 예를 들어 고온다습하거나 통풍이 제한된 환경에서는 미생물 증식 가능성이 높기 때문에 짧은 Hold Time이 필요하며, 실내 공조상태, 자외선 노출 여부, 장비 보관 위치 등도 중요한 변수입니다. 밸리데이션 설계는 실제 공정과 동일한 조건에서 장비 표면에 제품을 처리하고, 일정 시간 간격(예: 0, 4, 8, 24, 48시간 등)으로 샘플을 채취한 후 세척을 실시하여 세척 후 잔류물 수준을 비교 평가하는 방식으로 수행됩니다. 이때 잔류물은 일반적으로 TOC(Total Organic Carbon), 시각적 관찰, 특정 성분 분석, 미생물 검사 등의 방법으로 분석되며, 각 시간 구간의 결과가 기준 내에 있다면 해당 시간을 Cleaning Hold Time으로 설정할 수 있습니다. 밸리데이션은 최소 3회 반복 실시하여 재현성을 입증해야 하며, 모든 실험 설계, 샘플링 위치, 분석방법, 데이터 처리 기준은 SOP에 명확히 명시되어야 합니다. 특히 Cleaning Validation과 연계된 밸리데이션일 경우, 동일한 Worst Case 조건을 기준으로 통합 설계하여야 하며, Hold Time 밸리데이션 결과는 Change Control, CAPA, 품질리뷰(APQR) 등 다양한 품질 문서와 연계되어 관리되어야 하며, 변경 발생 시 재검토 또는 재수행이 요구됩니다. 이러한 접근을 통해 제조소는 Hold Time을 정량적 기준으로 확보하고, GMP 실사 시에도 과학적 근거에 기반한 품질관리 체계를 입증할 수 있게 됩니다.
Cleaning Hold Time 초과 시 대응 전략과 품질 시스템 연계
GMP 제조소에서 Cleaning Hold Time이 초과되는 상황은 예기치 않은 생산 지연, 인력 부족, 설비 점검 등 다양한 원인으로 발생할 수 있으며, 이러한 상황에 대해 사전 정의된 대응 전략과 품질 시스템 연계 체계를 갖추는 것이 중요합니다. 먼저 Cleaning Hold Time 초과 발생 시에는 즉시 이탈 보고(Deviation Report)를 생성하고, 품질보증부(QA)가 해당 이탈에 대한 평가를 수행하여 오염 가능성, 제품 품질 영향 여부, 세척 반복 필요 여부 등을 판단해야 하며, 이 평가에는 공정 리스크 평가(QRM) 절차가 반드시 포함되어야 합니다. 예를 들어 Pre-Cleaning Hold Time 초과의 경우, 제품 잔류물이 장비 표면에서 경화되어 기존 Cleaning Validation 범위를 벗어났을 가능성이 있으므로 해당 장비는 재세척 및 재밸리데이션 또는 비정상 세척 후 미생물 및 화학 분석을 통해 적합성 여부를 판단해야 하며, 적합하지 않을 경우 추가 Cleaning Cycle을 적용하거나 설비 분해 세척 등의 강화된 조치가 요구될 수 있습니다. 반면 Post-Cleaning Hold Time 초과의 경우, 장비 보관 중 오염 또는 재오염 가능성을 고려하여 재세척 또는 재멸균이 필요하며, 특히 무균 제조 환경에서는 무조건 재세척이 요구될 수 있습니다. 이러한 Hold Time 초과 이탈의 빈도 및 원인은 CAPA 절차를 통해 분석되어야 하며, 근본 원인이 설비 가동 계획의 미비, 생산 스케줄의 불확실성, 작업자 교육 부족 등에 있는 경우에는 SOP 개선, 인력 재배치, 교육 강화 등의 조치가 수립되어야 합니다. 또한 Cleaning Hold Time 관리 자체를 품질지표(KPI)로 설정하여, 초과 발생 건수, 원인 유형, 재발률 등을 분석하고, 연간 품질리뷰(APQR) 또는 경영진 품질회의(MR)에 보고하여 시스템 차원의 예방 대책으로 확산할 수 있어야 합니다. 마지막으로, Hold Time 관리와 밸리데이션 자료는 실사 대응의 핵심 항목이므로, 모든 변경 이력, 시험 결과, 분석 기준, 승인 이력 등을 문서화하여 감사 대응이 가능하도록 관리되어야 하며, 이를 통해 GMP 제조소는 Cleaning 공정 전반의 품질 일관성과 오염 방지 역량을 입증할 수 있습니다.