Cleaning Validation은 제품 간 교차오염 방지를 위한 핵심 활동이며, 검증 실패 시 적절한 대응 전략과 시정·예방조치(CAPA)가 반드시 수반되어야 합니다. 본 글에서는 Cleaning Validation 실패 발생 시 원인 분석, 품질 보증 전략, CAPA 수립 절차를 구체적으로 안내합니다.
Cleaning Validation 실패의 주요 원인과 GMP 기준의 대응 요구사항
Cleaning Validation은 GMP 제조 환경에서 설비의 세척 효과를 과학적·정량적으로 입증하는 과정으로, 제품 간 교차오염을 방지하고 품질 일관성을 확보하는 데 핵심적인 품질보증 활동입니다. 일반적으로 유효한 Cleaning Validation은 분석기법의 적합성, 샘플링 전략, 허용 기준 설정, 반복 시험 결과의 일관성 등을 통해 입증되며, 이 중 어느 하나라도 실패할 경우에는 해당 설비에서 제조된 제품 전체의 품질 신뢰도가 의심받게 됩니다. Cleaning Validation 실패는 주로 잔류물 기준 초과, 재현성 부족, 샘플링 위치 오류, 시험 방법의 정량한계 부족, 분석기기 오류, 세척 SOP 미준수, 작업자 숙련도 부족 등 다양한 원인으로 발생하며, 이 중 다수는 설비 구조적 문제 또는 절차 이행상의 불일치로 인한 경우가 많습니다. FDA, EU GMP, PIC/S 등 주요 규제기관은 Cleaning Validation 실패 시 단순 재시험이 아닌, 즉각적인 품질 이탈 보고, 원인분석, 재검증, 개선조치(CAPA) 실행을 요구하고 있으며, 동일 설비에서의 반복 실패 또는 부적절한 대응은 중대한 규제 위반으로 간주됩니다. EU Annex 15는 밸리데이션 실패 발생 시 Root Cause 분석을 통한 시정조치와 예방조치를 수립하고, 문서화된 기준에 따라 재검증 절차를 수행할 것을 명시하고 있으며, 특히 유사 제품, 동일 계열 API 또는 독성물질 취급 설비의 경우 더욱 엄격한 기준이 적용됩니다. 또한 실패 건에 대한 QA 승인 없이 재사용된 설비로 제조가 진행될 경우, 해당 배치는 전량 부적합으로 간주될 수 있으며, 심각한 경우 해당 제조소의 GMP 인증 취소로 이어질 수 있습니다. 이처럼 Cleaning Validation 실패는 단순한 시험 실패가 아니라, GMP 시스템 전체의 신뢰도에 대한 의문을 초래할 수 있는 중대한 이슈로서, 제조소는 예방 중심의 설비 구조 개선, 세척 SOP 정비, 작업자 재훈련, 분석법 재검토 등의 사전적 품질관리 전략을 반드시 수립해야 합니다.
Cleaning Validation 실패 발생 시 단계별 원인 분석 및 품질 보증 전략
Cleaning Validation 실패 시 GMP 제조소는 시스템적 접근을 통해 Root Cause를 철저히 분석하고, 객관적인 근거에 기반하여 품질 리스크를 차단하는 대응 전략을 수립해야 하며, 이를 위해 단계별 분석 프로세스와 문서화된 대응 절차가 필요합니다. 첫 번째 단계는 이탈 보고입니다. 시험 결과가 설정된 허용 기준을 초과하거나, 샘플 재현성이 확보되지 않는 경우, 즉시 이탈로 보고되고, QA의 주도로 Deviation 관리 절차가 시작되어야 합니다. 이때 단순한 재시험이나 수동 조치로 문제를 덮는 것은 GMP 위반에 해당하며, 반드시 정식 보고 체계와 기록화가 필요합니다. 두 번째는 시험 결과 검증입니다. 시험 결과의 신뢰성을 확보하기 위해 분석기기의 캘리브레이션 상태, 시험자 교육 이력, 시험 프로토콜, 원자료(Raw Data) 등을 검토하고, 분석법 자체의 정량한계(LOQ), 정확성, 정밀도 등에 결함이 없는지를 평가합니다. 세 번째는 세척 프로세스 검토입니다. SOP에 명시된 세척 조건(온도, 유량, 시간, 세척제 농도, 세척 횟수 등)이 실제와 일치하는지를 점검하고, 자동세척장비(CIP/SIP) 로그, 배관 설계도, 밸브 구조, 필터 사용 이력 등을 종합적으로 검토합니다. 이때 설비 사각지대 발생, 불균일한 유속, 세척제 접촉 불량 등이 주된 원인으로 지목될 수 있으며, 장비 설계의 근본적 개선이 요구되기도 합니다. 네 번째는 샘플링 및 분석법의 재검토입니다. Swab Sampling 위치의 적절성, 접촉 압력, 스왑 면적, 추출 효율, 희석액의 적절성 등 Sampling 자체의 타당성을 재평가하고, 필요시 Visual Inspection, TOC, Conductivity 등 다중 지표를 복합적으로 사용해야 합니다. 다섯 번째는 유사 제품 및 이전 제조 기록의 영향도 검토입니다. Validation 실패가 특정 API 또는 고위험 제품에서 반복된다면, 해당 제품의 독성, 접착성, 분해 가능성 등을 반영한 세척 적합성 평가(Product Grouping Reassessment)가 필요하며, 이는 허가 문서 변경까지 연결될 수 있습니다. 이러한 다단계 분석을 통해 실질적인 근본 원인을 규명하고, 단기적 조치뿐 아니라 장기적 품질보증 체계를 수립하는 것이 중요하며, 분석 결과는 반드시 품질보증(QA)에 의해 종합적으로 승인되어야 합니다.
효과적인 CAPA 수립 및 재검증 전략과 실사 대응 방안
Cleaning Validation 실패 이후에는 단순히 시험을 반복하는 것을 넘어, 근본 원인에 기반한 시정조치(CA)와 예방조치(PA)를 수립하고, 이를 품질 시스템 내에서 실행 가능한 계획으로 정리하는 것이 필수적입니다. 첫째, CAPA 수립의 핵심은 실효성과 추적성입니다. 예를 들어, 세척제 농도 부족이 문제였다면 세척제 교체 또는 희석 농도 재설정이 이루어져야 하며, 설비 구조상의 문제라면 설비 개조 또는 세척 헤드 추가, 수동 세척구 설계 변경 등이 CAPA로 반영되어야 합니다. 이러한 조치는 단지 제안 수준이 아니라, 수행 책임자, 일정, 검토 방식, 효과 검증 기준까지 포함된 실행 계획서(Action Plan)로 문서화되어야 하며, 이를 통해 실행력과 효과 검증을 동시에 확보할 수 있습니다. 둘째, 작업자 실수나 SOP 이탈이 원인인 경우에는 관련 작업자에 대한 교육, 실습 재훈련, SOP 재작성 및 재교육, 교육 평가 시험 시행 등이 포함되어야 하며, 교육 이력은 전산 시스템 또는 교육 기록서로 남겨져야 합니다. 셋째, 재검증 전략은 CAPA 완료 이후 반드시 실시되어야 하며, 이때는 단일 배치가 아닌 최소 3배치 이상, 반복 샘플링, 다중 제품 또는 Worst Case 기준으로 시험이 설계되어야 하며, 모든 결과는 통계적 분석 및 허용 기준과의 비교를 통해 적합성을 입증해야 합니다. 넷째, 실사 대응 전략입니다. 규제기관은 Cleaning Validation 실패 사례가 있었던 경우, 해당 사건에 대한 RCA, CAPA, 재검증 이력, QA 승인 절차, 변경관리 기록, 관련 교육이력, SOP 개정 여부, 후속 Batch 처리 결과 등을 종합적으로 검토하며, 이 과정에서 문서 누락, 이력 불일치, 반복 실패, 시험 항목 축소 등의 흔적이 발견될 경우, 시스템 부적합으로 간주되어 지적 및 후속 조치가 요구됩니다. 다섯째, 전체 CAPA 결과는 품질지표(Quality KPI)로도 관리되어야 하며, Validation 실패율, CAPA 이행률, 교육 완료율, SOP 개정 빈도, 재검증 성공률 등을 통해 품질 시스템의 성숙도를 평가하고, 정기 품질 리뷰 또는 경영진 회의(MR)에 보고하여 전사적 품질 개선으로 연계해야 합니다. 이처럼 Cleaning Validation 실패는 위기 상황이 아닌, GMP 품질 시스템을 강화하고 실무 대응 체계를 정비할 수 있는 기회로 활용되어야 하며, 실사 대응과 예방 중심 품질문화 정착을 동시에 달성할 수 있는 전략적 관리가 요구됩니다.