온도 일탈은 GMP 환경에서 자주 발생하는 품질 이슈 중 하나이며, 그에 대한 적절한 대응이 이뤄지지 않을 경우 제품 품질 저하나 규제기관의 지적사항으로 이어질 수 있습니다. 최근에는 평균노출온도(MKT)를 활용한 과학적 평가 방법이 중요하게 부각되며, 규제기관도 수치 기반의 품질 영향 평가를 요구하고 있습니다. 본 글에서는 온도 일탈의 발생 원인과 유형, MKT 평가 방식, 그리고 일탈 발생 시 품질 보전을 위한 실무 적용 절차를 상세히 알아보겠습니다.
GMP 환경에서의 온도 일탈 발생 유형과 주요 원인
GMP 관리 환경에서는 일정한 온도 범위 내에서 원자재, 반제품, 완제품이 보관되고 관리되어야 하며, 그 범위를 벗어나는 경우 온도 일탈(Temperature Excursion)로 간주됩니다. 온도 일탈은 단순한 시스템 오류나 일시적 환경 변화로 발생하기도 하지만, 빈번한 발생은 시스템 결함이나 관리 미흡을 의미하며 GMP 적합성에 중대한 영향을 줄 수 있습니다. 대표적인 온도 일탈 유형으로는 보관 중 일탈, 운송 중 일탈, 장비 이상에 따른 일탈, 검체 이송 중 관리 실패 등이 있으며, 이러한 일탈은 일회성보다는 반복적인 형태로 나타날 경우 규제기관의 중대한 지적사항으로 이어질 수 있습니다. 예를 들어 2~8℃로 보관되어야 하는 냉장 제품이 장비 고장으로 12℃에 노출된 경우, 단순 경고 이상으로 전체 제품 품질을 의심받게 됩니다. 또한 운송 중 정전 또는 수송 패키지 밀봉 실패로 인해 외부 온도에 장시간 노출된 경우, MKT 계산을 통한 영향 분석 없이 단순히 ‘시간이 짧았으므로 문제 없다’고 판단하는 경우도 GMP 위반으로 간주됩니다. 실제 GMP 실사에서는 일탈 발생 시간, 최고 온도, 회복 시간, 제품 특성 등 총체적인 정보가 기재되지 않거나 평가 기준이 모호한 경우, ‘비과학적 판단’으로 간주되어 시정조치 명령이나 경고장 발부의 사유가 되기도 합니다. 특히 바이오의약품, 냉장백신, 생물학적 제제 등 온도 민감도가 높은 제품은 아주 짧은 시간의 노출만으로도 단백질 구조나 생물학적 활성에 영향을 줄 수 있어, 실시간 모니터링 시스템과 이탈 시 판단 기준의 명확화가 절대적으로 필요합니다. 또한 기록상으로는 허용범위 내에 있는 것처럼 보이더라도, 온도 변화의 추세나 빈도가 제품에 축적된 영향을 줄 수 있으므로, 단순한 기준 초과 여부보다도 총체적인 위험 분석이 중요합니다. 따라서 GMP 하에서 온도 일탈은 단순한 ‘설비 문제’가 아니므로, 품질 보장과 직결되는 품질 리스크로서 관리되어야 하며, 이에 대한 사전 정의된 평가 프로세스와 대응 체계를 갖추는 것이 필수입니다.
평균노출온도 MKT를 활용한 품질 영향 평가 방법
온도 일탈 발생 시 제품 품질에 미치는 영향을 과학적으로 분석하는 방법으로 가장 널리 사용되는 기준이 MKT(Mean Kinetic Temperature)입니다. MKT는 시간에 따라 변하는 온도 변동을 하나의 등가 열 영향 값으로 환산해 제품이 실제로 받은 열적 스트레스를 정량적으로 계산할 수 있는 방식으로, 단순 평균과는 구별되는 열역학적 계산 모델입니다. MKT는 ICH Q1A(R2) 및 WHO, USP, PDA 등의 여러 가이드라인에서도 공식적으로 인정하고 있으며, 최근 GMP 실사에서도 단순 온도 범위 초과 여부보다 MKT 기반의 과학적 해석 여부가 평가의 핵심으로 부상하고 있습니다. 계산 방식은 다음과 같습니다: MKT = ΔH/R × (1/T1 + 1/T2 + ... + 1/Tn)/n의 역수를 취한 지수형 계산으로, 고온에 더 많은 가중치를 부여하는 구조입니다. 이를 통해 단기적으로 높은 온도에 노출되었더라도 전체적으로는 허용 범위 내에 있을 수 있는지, 또는 낮은 온도에 오랜 시간 노출된 경우 문제없는지를 판단할 수 있습니다. GMP 환경에서는 이러한 계산을 통해 일탈 발생 시 실제 제품 품질에 영향을 미치는지를 수치 기반으로 판단하고, QA에서 배치별 영향 검토를 진행합니다. 단순히 ‘일탈 발생 시간은 짧았다’ 거나 ‘직후 온도가 정상으로 복귀되었다’는 주관적 판단은 GMP 위반으로 간주되며, 반드시 로그 데이터를 기반으로 수학적 계산이 수행되어야 하며, 그 결과는 배치 기록서(BPR), Deviation Report, QA 승인 문서에 첨부되어야 합니다. 또한 MKT 계산은 제품 특성, 저장조건, 일탈 당시 온도와 시간, 외부 요인 등을 모두 반영해야 하며, 계산 기준이 모호하거나 일반화된 수치만 사용하는 경우에는 실사에서 신뢰를 얻기 어렵습니다. 최근에는 자동화된 MKT 분석 소프트웨어와 실시간 데이터 로거 연동 시스템을 통해 정확한 계산과 이력 추적이 가능해지고 있으며, 일부 기업은 이 데이터를 QMS 시스템과 연동해 자동 Deviation 평가로 전환하고 있습니다. 이러한 방식은 규제기관 실사에서 높은 신뢰를 얻는 요소이며, 기업의 온도 일탈 대응력을 보여주는 객관적 기준으로 작용합니다.
온도 일탈 발생 시 품질 보전 및 출하 판단 절차
온도 일탈이 발생했을 경우, 가장 중요한 것은 해당 일탈이 제품 품질에 실제로 영향을 미쳤는지의 여부를 과학적, 문서적, 시스템적으로 입증하는 것입니다. 첫 단계는 일탈 발생 시점의 온도 로그 확인과 일탈 지속 시간, 최고 온도 및 복귀 시간 등의 데이터 확보입니다. 이 데이터는 반드시 온도 기록계(logger) 또는 실시간 모니터링 시스템에서 추출된 원본 데이터이어야 하며, 누락이나 수기 보정이 있는 경우 GMP 위반으로 간주됩니다. 두 번째는 MKT 계산을 통한 열적 스트레스 평가입니다. 여기에는 제품 보관 조건, 제형 특성, 주성분의 안정성 정보 등을 반영한 계산 모델이 사용되며, 온도 일탈 이전 및 이후의 평균 데이터를 포함한 총 MKT값이 판단 기준으로 적용됩니다. 세 번째는 QA 중심의 품질 영향 평가 회의(Quality Impact Assessment Meeting) 개최입니다. QA, QC, RA, 생산, 개발팀 등 관련 부서가 참여해 MKT 수치, 제품 안정성 시험 결과, 과거 유사 사례, 문헌 정보 등을 종합적으로 검토하고 최종 출하 가능 여부를 판단합니다. 이 회의록은 반드시 문서화되어야 하며, 의사결정 근거는 회의록 및 배치별 Deviaton Report에 기록됩니다. 네 번째는 추가 시험 및 샘플 검증 여부 검토입니다. MKT 계산 결과 허용 범위 내에 있다 하더라도, 제품 특성상 민감하거나 과거 이력이 있는 경우에는 실제 제품을 샘플링하여 함량, 외관, 미생물 한도, 안정성 지표 등에 대한 시험을 실시해 실증 데이터를 확보해야 합니다. 다섯 번째는 출하 결정 및 변경관리 수행입니다. 만약 반복적으로 유사한 일탈이 발생했다면, 이는 단순 일탈이 아닌 시스템적 결함으로 간주되어야 하며, 저장 조건 재설정, 설비 교체, SOP 개정 등의 변경관리가 병행되어야 합니다. 마지막으로 전체 프로세스는 QMS 상에서 폐쇄되어야 하며, 추후 GMP 실사 시 온도 일탈 발생에 대한 평가 및 대응이 과학적이고 문서화된 형태로 수행되었음을 입증할 수 있어야 합니다. 규제기관은 온도 일탈 자체보다 ‘그 일탈에 어떻게 대응했는가’를 중심으로 평가하며, 이러한 통합적인 품질 시스템이 GMP 적합성의 핵심 지표로 간주됩니다.