2023년 개정된 EU GMP Annex 1은 무균 제조의 환경과 공정 관리를 강화하며, 특히 아이솔레이터(Isolator) 시스템에 대한 Validation 요구 수준을 대폭 높였습니다. 본 글에서는 개정안의 핵심 변경사항과 이에 따른 아이솔레이터 밸리데이션 실무 전략을 정리하겠습니다.
Annex 1 개정 배경과 Isolator 시스템의 핵심 관리 기준
EU GMP Annex 1의 2023년 개정은 전 세계 무균의약품 제조소에 큰 영향을 미치며, 그 중심에는 오염 통제 전략(CCS, Contamination Control Strategy) 강화와 무균 환경 보증 수준의 향상이 있습니다. 특히 아이솔레이터(Isolator) 시스템은 외부 환경과의 물리적 차단을 통해 무균 조건을 유지하는 고성능 장비로 간주되며, Annex 1에서는 아이솔레이터를 단순 장비가 아닌 무균 제조 공정의 핵심 요소로 명확히 규정하고 그 설계, 운용, 밸리데이션, 유지관리 기준을 대폭 강화했습니다. 개정안에서는 아이솔레이터 내의 환경은 Class A 상태를 지속적으로 유지해야 하며, 주변 환경도 최소 Class D 이상 수준으로 유지되도록 요구됩니다. 또한 아이솔레이터 내부는 Laminar Flow 유지뿐 아니라 지속적인 차압 관리, HEPA 필터 효율 확인, 배기 시스템의 역류 방지 등 공조 관련 항목도 세밀하게 관리되어야 합니다. 새로운 기준에 따라 CCS 문서에는 아이솔레이터의 Sealing Integrity, H₂O₂ 멸균효율, Glove Integrity, 내부 청정도 유지능력, 작업자 개입 최소화 방안 등 주요 요소가 포함되어야 하며, 이를 기반으로 전체 품질 시스템 내에서 Validation 전략이 구성되어야 합니다. 규제기관은 기존에는 아이솔레이터의 설치 및 가동 중심의 실사를 진행했다면, 개정 이후에는 공정 내 실제 오염 가능성과 그 방어 전략의 실행 여부, 특히 RABS와의 기능적 차이점과 적용 근거까지도 중점적으로 확인하고 있어, 제조소는 Annex 1 개정안을 근거로 한 시스템 점검 및 문서 정비를 반드시 선행해야 합니다.
Isolator Validation 항목별 절차 및 강화된 시험 기준
2023년 개정 Annex 1에 따라 Isolator 시스템 Validation은 설계 적격성부터 작동 검증, 성능 시험까지 전 단계에서 더욱 엄격하고 구체적인 기준이 요구되며, 실질적 무균성 입증을 위해 항목별 시험이 강화되었습니다. Validation 항목은 크게 ① Leak Test, ② H₂O₂ Bio-decontamination Validation, ③ Airflow Visualization (Smoke Study), ④ Microbiological Monitoring, ⑤ Glove Integrity Test, ⑥ CIP/SIP 검증 등으로 구분됩니다. 첫 번째로, Leak Test는 아이솔레이터가 외부 공기와의 완전 차단을 유지하는지 확인하는 시험으로, Pressure Decay 방식 또는 헬륨 감지 방식이 사용되며, 일정 압력 유지 시간이 기준 이상 충족되어야 합니다. 두 번째는 H₂O₂ Gas를 활용한 내부 Bio-decontamination 시험입니다. 유효 균주(BI, Biological Indicator)를 아이솔레이터 내부 여러 위치에 배치하고, Cycle 후 생존 유무를 평가하여 SAL 10⁻⁶ 수준의 멸균 보증이 입증되어야 하며, 이는 최소 3회 반복 시험을 통해 일관성을 입증해야 합니다. 세 번째 Airflow Visualization은 Clean Air가 균일하게 흐르고 있는지를 시각적으로 평가하는 Smoke Study로, Laminar Flow가 장비 내 모든 작업 구역에 도달하고 Turbulence나 역류 없이 제거되고 있는지를 확인합니다. 네 번째는 Glove Integrity Test로, Glove Port의 물리적 손상 유무를 평가하는 절차이며, 압력 유지 또는 진공 방식으로 검증하며 일정 범위 내에서의 압력 누출 여부로 적합성을 판단합니다. 다섯 번째로는 Microbiological Monitoring으로, 아이솔레이터 내부의 낙하균, 부유균을 주기적으로 측정하여 A등급 기준(CFU = 0)을 충족해야 하며, 이를 위한 샘플링 전략과 빈도는 SOP로 문서화되어야 합니다. 마지막으로 Cleaning-in-Place 또는 Sterilization-in-Place 공정이 적용된 경우에는 해당 공정의 Validation도 포함되어야 하며, 장비 구조 복잡성, 배관 Dead Leg 등도 점검 항목입니다. 모든 Validation 항목은 Validation Master Plan(VMP)에 따라 사전에 설계되고, 실행 결과는 Protocol 및 Report로 문서화되며, 이탈 발생 시 CAPA 연동과 QA 승인 과정을 통해 품질시스템 상에서 관리되어야 하며, 실사 시에는 모든 문서와 Log 기록의 일관성도 확인 대상이 됩니다.
Annex 1 대응을 위한 Isolator 운영 최적화 및 개선 전략
Isolator Validation의 기술적 기준을 충족하는 것 외에도, Annex 1 대응을 위한 장기적인 운영 전략은 무균 공정의 신뢰성과 생산 효율성을 동시에 확보하는 데 필수적이며, 이에는 설비 유지관리, 운영 기준 수립, 모니터링 체계 정비, 교육 강화 등 전방위적인 품질관리 활동이 포함됩니다. 첫 번째 전략은 정기적 성능 재검증 체계 구축입니다. Isolator는 최초 밸리데이션으로 끝나는 것이 아니라, HEPA 필터 교체, 설비 분해 정비, 내부 개조, 멸균 사이클 변경 등 주요 변경 발생 시 Requalification을 수행하고, 연 1회 또는 2년 주기의 정기 검증(PQ)으로 성능 유지 여부를 확인해야 합니다. 두 번째는 CCS 문서 기반의 리스크 평가 강화입니다. Annex 1은 전체 무균 시스템을 Contamination Control Strategy(CCS)로 설명하고 이를 기반으로 각 설비의 운영 이유, 한계, 점검 항목을 정의할 것을 요구하며, 이에 따라 제조소는 아이솔레이터 사용이 타 시스템보다 왜 더 적합한지, 멸균 방식 선택의 근거는 무엇인지, 오염 사고 발생 시 방어 전략은 무엇인지에 대한 근거 문서를 준비해야 합니다. 세 번째 전략은 운영 SOP의 표준화와 모니터링 자동화입니다. Bio-decontamination 수행 전 준비 절차, BI 배치 위치, Smoke Study 실행 방법, Filter Integrity Test 방법 등 주요 시험 항목에 대해 작업자 숙련도에 의존하지 않도록 표준화된 작업절차(SOP)를 수립하고, 가능한 항목은 자동화 시스템을 통해 인적 오류를 줄이도록 설계해야 하며, 이는 Data Integrity 관점에서도 긍정적 요소입니다. 네 번째는 교육 및 시뮬레이션 훈련 강화입니다. Annex 1에서는 작업자의 개입을 최소화할 것을 요구하며, 이는 작업자가 장비 개입 없이도 생산·검증·모니터링이 가능하도록 높은 수준의 장비 숙련도를 갖춰야 함을 의미합니다. 따라서 정기적인 교육 이수, Mock Test, 시나리오 기반의 시뮬레이션 훈련을 통해 실전 대응 능력을 높이고, 모든 교육 이력은 문서화되어 실사에 대비해야 합니다. 마지막으로 개선사항에 대한 추적 및 반영 체계를 갖춰야 하며, Validation 중 또는 운영 중 식별된 리스크는 Change Control과 연계되어 장비 설정값, BI 위치, 멸균 시간 변경 등의 개선활동으로 이어져야 하며, 이러한 활동이 지속 가능하고 반복 가능하도록 문서 기반의 품질시스템으로 통합되어야 합니다. 제조소가 Annex 1 개정에 효과적으로 대응하려면 단편적인 시험 수행이 아니라 전체 무균 제조 체계 내에서 Isolator 운영 전략을 품질경영의 관점으로 통합 운영해야 합니다.