의약품 제조 설비의 세척 공정 후 Cleaning Agent(세척제) 잔류는 제품 오염의 원인이 될 수 있으며, 잔류 기준 수립과 검증 절차는 GMP 요구사항 중 핵심입니다. 본 글에서는 Cleaning Agent의 잔류 시험 기준 설정과 검증 전략에 대해 알아보겠습니다.
Cleaning Agent 잔류 관리가 필요한 이유와 품질 리스크 요소
GMP 제조 환경에서 Cleaning Agent는 설비 내 오염 물질을 제거하기 위한 필수 공정 요소입니다. 하지만 Cleaning Agent가 제거되지 않고 잔류할 경우, 후속 배치에 혼입 되어 제품 품질에 직접적인 영향을 미칠 수 있으며, 특히 미량의 화학물질이라도 투여 환자에게 예기치 않은 부작용을 유발할 수 있기 때문에 그 관리는 매우 중요합니다. 잔류 Cleaning Agent는 제품에 대한 직접적인 화학적 오염뿐만 아니라, 분석 오류나 품질 시험 결과의 왜곡, 시험장비의 부식 또는 부작동 등 이차적인 품질 이슈로 이어질 수 있습니다. 특히 무균제제나 점안제, 주사제와 같은 고위험 제품의 경우, 극미량의 잔류 물질조차 허용되지 않으며, 국제적인 규제기관은 Cleaning Validation의 필수 항목으로 세척제 잔류 검증을 포함시켜 요구하고 있습니다. FDA, EMA, WHO 등은 잔류 세척제의 안전기준에 대해 노출 허용량(Threshold of Toxicological Concern, TTC) 기반 접근 또는 Permitted Daily Exposure(PDE) 기준을 적용할 것을 권장하고 있으며, 이 기준은 단순히 미량 검출 여부가 아니라, 환자에게 미치는 일일 노출량의 안전성을 바탕으로 설정되어야 한다는 점에서 과학적인 근거가 필수입니다. 또한 Cleaning Agent의 화학적 성질, 분해 가능성, 반응성 등을 종합적으로 고려해야 하며, 예를 들어 산성 또는 염기성 세척제는 잔류 시 제품의 pH나 안정성에 영향을 줄 수 있고, 일부 휘발성 성분은 폐쇄 환경 내 잔류 시 가스화되어 작업자 노출 리스크까지 유발할 수 있습니다. 결국 Cleaning Agent의 잔류는 단순한 제조 오염의 문제가 아니라, 제품 안전성과 GMP 품질 시스템의 신뢰성 확보에 직결된 요소로 작용하기 때문에, 제조소는 잔류 기준 수립과 그에 대한 검증 절차를 반드시 정립해 두어야 합니다.
Cleaning Agent 잔류 허용기준 설정을 위한 과학적 접근 방법
Cleaning Agent의 잔류 허용기준을 설정하는 데 있어 가장 중요한 것은 과학적이고 근거 기반의 기준 수립이며, 이는 단순 검출한계(LOD, LOQ) 접근이 아닌, 독성학적 데이터와 환자 노출 경로를 함께 고려한 방식이 되어야 합니다. 국제적으로 널리 채택되는 기준은 PDE(Permitted Daily Exposure) 접근법이며, 이는 Cleaning Agent의 노출 허용량을 독성학적 데이터(Toxicological Data), 예측 노출량, 일일 최대 복용량 등을 바탕으로 계산하여 설정합니다. 예를 들어, 특정 세척제가 인체에 독성을 가질 수 있는 물질일 경우, 해당 물질의 NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)을 기준으로 안전계수를 적용한 PDE를 산출하고, 이 수치를 기준으로 표면 허용량(Surface Limit)을 역산하여 설비 잔류 허용기준을 정할 수 있습니다. 이때 사용되는 공식은 다음과 같습니다: **Surface Limit = (PDE × 최저 배치크기) / 일일 복용량** 이 수식은 제품과 투여경로에 따라 달라질 수 있으며, 특히 주사제 등 고위험 제형의 경우 더 보수적인 기준이 적용됩니다. Cleaning Agent의 종류에 따라 기준 수립 방식도 달라져야 하며, 예를 들어 음이온계 세척제, 계면활성제, 휘발성 용매 등은 각각의 물리·화학적 특성에 따라 잔류 가능성과 오염 영향이 달라지기 때문에, 성분별 기준 설정이 요구됩니다. 또한 해당 물질이 설비 표면에 흡착될 가능성이 있는지, 물로 충분히 제거 가능한지 여부도 실험 데이터를 통해 확인되어야 하며, 물리적인 세척보다는 화학적 반응을 통해 분해되는 Cleaning Agent의 경우, 분해 생성물에 대한 기준도 함께 설정되어야 합니다. 이러한 기준은 Cleaning Validation Protocol에 명확히 기술되어야 하며, 제품별·공정별 차이를 고려하여 개별 기준을 설정해야 하며, 일률적 수치를 SOP에 고정시키는 것은 바람직하지 않습니다. 또한 허용기준을 설정하는 과정에서 규제기관의 최신 가이드라인(예: EMA Guideline on Setting Health-Based Exposure Limits, PIC/S PI 043-1 등)을 참고하고, 독성 전문가 또는 약독성 컨설턴트의 자문을 거치는 것이 바람직하며, 이를 통해 설정된 기준은 과학적 타당성과 규제 대응력을 동시에 갖추게 됩니다.
Cleaning Agent 잔류 시험법 검증과 실무 적용 전략
Cleaning Agent의 잔류 시험 기준을 설정한 이후에는, 해당 기준을 분석할 수 있는 시험법을 수립하고, 그 시험법이 실제 설비 세척 후 잔류 여부를 정확히 측정할 수 있도록 밸리데이션하는 것이 중요합니다. 잔류 시험법은 일반적으로 Swab Test 또는 Rinse Test 방식으로 설비 표면에서 세척제 잔류물을 채취한 후 분석하는 방식이며, HPLC, TOC(Total Organic Carbon), UV-Vis, 전도도 측정 등 다양한 분석 장비가 활용될 수 있습니다. 시험법 선택은 Cleaning Agent의 화학적 특성에 따라 달라지며, 예를 들어 무기 성분 중심의 세척제는 전도도 측정이 효과적일 수 있으나, 유기용매 성분이 포함된 경우에는 HPLC나 GC-MS가 더 정밀한 결과를 제공할 수 있습니다. 시험법 밸리데이션 항목에는 정량한계(LOQ), 검출한계(LOD), 정확성(Accuracy), 정밀성(Precision), 특이성(Specificity), 직선성(Linearity) 등이 포함되어야 하며, 이 결과는 Cleaning Validation Report에 포함되어 실사 시 제시되어야 합니다. 또한 실제 설비의 다양한 재질(스테인리스, 유리, 폴리머 등) 및 구조(평면, 곡면, 배관 내부)에 따라 채취 위치와 방식이 달라질 수 있으므로, 시뮬레이션 기반으로 적절한 Sampling Point를 사전에 설정하는 것이 중요합니다. 예를 들어 접근이 어려운 배관 연결부나 열교환기 내벽은 오염이 집중되는 영역일 수 있으므로, 이 부분에서의 샘플링을 통해 Worst Case 시나리오를 확보해야 합니다. 시험 일정은 설비 세척 후 즉시 수행되며, 설비 표면이 완전 건조되기 전 또는 오염이 확산되기 전에 실시되어야 하며, 일정 이상 잔류가 발견될 경우 재세척, 원인 분석, SOP 개선 등 후속조치가 필요합니다. Cleaning Agent 시험법은 세척제 변경 시마다 재수립이 원칙이며, 시험 장비 변경, 분석자 변경, Cleaning 공정 조건 변경 등의 상황에서도 재검토 대상이 됩니다. 실사 시에는 시험법 밸리데이션 문서, 분석 이력, 기준 수립 근거, 샘플링 시점 및 위치 설정 내역 등을 종합적으로 제시해야 하며, 특히 과거 Cleaning Validation 이탈 사례에 대한 개선 활동과 그 재발 방지 시스템이 함께 설명될 수 있어야 합니다. 이렇게 시험 기준과 시험법의 이중 밸리데이션을 통해 Cleaning Agent 잔류는 시스템적으로 통제 가능하며, 이는 제조소의 GMP 수준을 결정짓는 핵심 지표로 작용하게 됩니다.