Cleaning Validation은 GMP 제조환경에서 교차오염을 방지하고 품질을 보증하기 위한 핵심 절차입니다. 본 글에서는 Cleaning Validation의 지속 모니터링 기준과 재평가가 필요한 시점 및 절차를 중심으로 실무 대응 전략을 알아보겠습니다.
GMP에서 Cleaning Validation이 요구되는 이유와 핵심 요소
GMP 제조소에서는 제품 간 교차오염을 방지하고 장비 및 설비의 위생 상태를 유지하기 위해 Cleaning Validation을 필수적으로 수행하고 있으며 이는 품질보증(QA) 체계의 핵심 요소 중 하나입니다. 특히 다양한 의약품을 동일 설비에서 제조하는 경우 잔류물에 의한 오염이 환자 건강에 치명적 영향을 미칠 수 있어, Cleaning Validation은 단순 청소 완료의 확인을 넘어 과학적이고 통계적인 방법으로 청소 효과를 입증해야 하는 품질 검증 절차로 간주됩니다. Cleaning Validation은 일반적으로 'Worst Case' 제품을 선정하여 가장 세척이 어려운 조건을 기준으로 수행되며, 청소 공정이 반복되어도 해당 조건에서 충분히 잔류물 제거가 이루어진다는 것을 실험적으로 입증해야 합니다. 규제기관은 Cleaning Validation을 단순 문서로 보는 것이 아니라 잔류 허용 기준, 세척 방법의 일관성, 샘플링 방법 및 위치, 분석법의 민감도, 시험 결과의 통계적 타당성 등 전반적인 품질체계 속에서 검토하며, 이는 제품별, 설비별, 공정별로 맞춤 설계되어야 합니다. 특히 허용 기준 설정 시에는 최대 일일 섭취량 기준(MDD), 독성 기준(TTC), No Effect Level(수치)에 기반한 과학적 계산이 요구되며, 단순 잔류량 기준 설정은 규제기관에서 인정되지 않을 수 있습니다. 또한 샘플링 방식은 Swab 방식과 Rinse 방식이 있으며, 각 방식의 회수율, 적용 설비, 검출 한계 등을 기반으로 검증 전략이 달라져야 하며, 모든 과정은 Change Control, SOP, 분석법 Validation과 연계되어야 합니다. 따라서 GMP 제조소에서 Cleaning Validation은 단순 의무가 아니라, 제품의 품질과 환자 안전을 동시에 확보하기 위한 과학적이고 체계적인 품질검증 시스템으로 운영되어야 하며 이는 지속적인 품질 유지와 글로벌 실사 대응의 필수 요건이 됩니다.
Cleaning Validation의 지속적 모니터링 필요성과 기준 설정 전략
Cleaning Validation은 일회성 검증에 그치지 않고 공정의 지속적 관리와 변화에 대한 반응성을 갖춘 시스템으로 운영되어야 하며 이를 위해 '지속적 모니터링(Continued Process Verification, CPV)'의 개념이 Cleaning Validation에도 적용되어야 합니다. 지속 모니터링이 필요한 이유는 공정 조건, 장비 상태, 청소 빈도, 원료 특성 등이 시간에 따라 변화할 수 있기 때문이며, 초기 Validation 결과가 장기간 유지되지 않을 가능성이 존재하기 때문에 반복 검토와 성능 확인이 필요합니다. 모니터링 기준 설정 시에는 청소 공정의 빈도, 사용 설비의 종류, 교차오염 위험도, 제품 특성, 분석 결과의 편차 등을 종합적으로 고려하여 샘플링 횟수, 부적합 허용 기준, 통계 분석 범위를 정의해야 하며 이를 문서화한 'Cleaning Verification Plan'을 통해 주기적 검토 및 보고체계를 마련해야 합니다. 지속 모니터링은 생산 중 주기적으로 잔류 시험을 실시하거나, 환경 모니터링 및 설비 표면 검사를 통해 Cleaning 상태를 간접적으로 점검하는 방식도 포함되며, 모든 결과는 품질지표(KPI)와 연계되어 관리되어야 합니다. 특히 Cleaning Validation 수행 이후 일정 기간이 경과한 제품군, 또는 이탈이나 CAPA가 다수 발생한 설비에 대해서는 보다 집중적인 검토가 필요하며, 생산 간격이 긴 제품이나 일시 중단된 생산라인의 경우, Cleaning 효과가 유지되는지 확인하는 'Re-Verification' 시험을 통해 공정의 일관성을 유지할 수 있어야 합니다. FDA, EMA 등 규제기관은 Cleaning Validation이 유효한 상태인지 입증하는 데 단순 Validation 보고서 외에도 모니터링 이력, 이탈 대응 기록, 재평가 결과 등을 함께 요구하고 있으며 이는 제조소가 품질을 지속적으로 관리하고 있다는 증거로 활용됩니다. 따라서 Cleaning Validation의 지속 모니터링은 전체 품질 시스템의 유효성과 일관성을 입증하는 근거이며, 제조소는 이를 정량적 지표로 관리하고, 품질리스크에 따라 주기와 범위를 조정하는 유연한 전략을 병행해야 합니다.
Cleaning Validation 재평가 시점과 실무 절차
Cleaning Validation은 GMP 품질 시스템 하에서 정기적 재평가 또는 변경 발생 시 재수행을 통해 그 유효성과 일관성을 유지해야 하며, 이를 통해 제조소는 실제 설비 운영에서 발생 가능한 리스크에 능동적으로 대응할 수 있습니다. 일반적으로 Cleaning Validation 재평가가 필요한 주요 시점은 첫째 설비 구조나 세척 장비 변경, 둘째 청소 방법 변경(세척제, 농도, 시간, 온도 등), 셋째 새로운 제품 추가 또는 제품 간 접촉 순서 변경, 넷째 품질 이탈(OOS, OOT, 이물 혼입 등) 발생 시, 다섯째 장기간 사용하지 않은 설비 재가동 시점 등이 있으며 이외에도 정기 검토 기준에 따른 주기적 재검토(예: 3년 주기)가 요구됩니다. 재평가 절차는 사전 리스크 평가를 바탕으로 변경의 영향도를 분석하고, 기존 Validation 결과에 미치는 영향을 판단하여 Validation Partial 수행 또는 전체 재수행 여부를 결정해야 하며, 이 과정은 Change Control 절차와 연동되어 진행됩니다. 실무에서는 기존 Validation 데이터와 비교하여 공정 변경의 범위가 'Minor'인지 'Major'인지 판단하고, 실험 설계 변경 여부, 분석법 재검증 필요성 등을 검토해야 하며, 이때 품질보증부(QA)의 독립적인 검토와 승인 절차가 반드시 수반되어야 합니다. 재평가 과정에서는 '최악 조건(Worst Case)' 설정이 여전히 적합한지 검토하고, 오염 가능성이 높은 순서로 설비를 활용하는 시나리오 분석도 병행되어야 하며, 이를 통해 제품 간 교차오염 가능성을 과학적으로 평가하고 안전한 청소 주기를 설정할 수 있습니다. 재평가 수행 후에는 시험 결과뿐 아니라 전체 검토 기록, 변경 이력, 시험 수행 기록, 검토자 평가서, 승인 이력 등을 포함한 'Cleaning Validation Re-Evaluation Report'를 품질 문서로 관리하고 규제기관 실사 시 투명하게 제시할 수 있어야 하며, 만약 재평가 결과 기존 기준이 적절하지 않다고 판단되면 SOP 개정, 청소 주기 변경, 교육 강화 등 후속 조치를 즉시 시행해야 합니다. 따라서 GMP 제조소는 Cleaning Validation을 단순히 완료된 절차로 간주하지 말고, 운영 중 변화 요소를 반영한 유연한 품질검증 시스템으로 관리해야 하며 이를 통해 제품 품질 보증과 규제기관 신뢰 확보를 동시에 달성할 수 있습니다.