Hold Time Validation은 제조 공정 중간 단계 또는 최종 제품의 품질이 일정 시간 동안 유지될 수 있음을 입증하는 활동입니다. 본 글에서는 Hold Time 설정 기준, 검증 절차, 규제 요구사항 및 실무 적용 전략을 종합적으로 설명합니다.
Hold Time Validation의 개념과 GMP 기준에서의 필요성
Hold Time Validation이란 제조 공정 중간체(intermediate), 벌크 제품(bulk product), 용해 또는 혼합된 제제 등이 저장되는 일정 시간 동안 물리적·화학적·미생물학적 품질이 유지된다는 것을 과학적 시험으로 입증하는 절차입니다. 이 검증은 제품의 안전성과 유효성을 보장하기 위한 품질 시스템의 필수 요소로 간주되며, GMP 기준에서는 제조공정 중 품질 저하 가능성을 방지하고, 오염 또는 변질을 사전에 차단하기 위해 Hold Time이 반드시 검증되어야 한다고 명시하고 있습니다. EU GMP, WHO, PIC/S, FDA 등 모든 주요 가이드라인에서는 공정 중간체 또는 벌크 제제가 일정 시간 동안 저장될 경우, 해당 저장 조건과 기간이 품질에 영향을 미치지 않는다는 과학적 근거를 반드시 확보해야 하며, 이 근거가 없는 상태에서 장시간 보관된 제품은 품질 신뢰성을 상실하게 됩니다. 일반적으로 Hold Time Validation은 배치 생산 중 혼합, 여과, 충전, 멸균 등 주요 공정 단계 사이에서 발생하는 대기 시간 또는 생산지연을 포함하며, 각 단계별 제품이 저장되는 동안의 온도, 용기 유형, 밀폐 조건, 저장 환경 등을 반영하여 검증 설계가 이루어져야 합니다. 특히 무균제품의 경우, 멸균 전 Hold 단계 또는 충전 전 대기 시간 동안의 미생물 오염 가능성이 가장 민감하게 평가되며, 정제, 크림, 현탁제와 같은 비무균 제형에서도 물리적 안정성(침전, 점도 변화 등)과 화학적 분해 가능성이 중요한 평가 요소로 작용합니다. 이처럼 Hold Time Validation은 단순 저장시험이 아니라, 전체 제조공정 내에서 품질이 보장될 수 있는 안전 범위를 과학적으로 규명하는 절차이며, 설정된 Hold Time을 초과할 경우 제품은 제조 중단 또는 재처리 절차를 거쳐야 하며, 사후 품질검사로 이를 대체할 수 없습니다. 따라서 제조소는 공정별 저장 시간 기준을 사전에 정의하고, 이를 검증하는 체계를 GMP 시스템 내에 필수적으로 구축해야 하며, 이는 실사 시 핵심 문서로 요청되는 항목이기도 합니다.
Hold Time Validation 수행 절차와 설정 기준
Hold Time Validation은 해당 공정의 저장 조건, 보관 용기, 제품 특성, 생산 스케줄 등을 기반으로 설계되어야 하며, 검증 절차는 시험 설계, 샘플 보관, 품질 시험, 결과 분석의 네 가지 단계로 구성됩니다. 검증 대상은 일반적으로 혼합된 원액, 여과 완료된 제품, 충전 대기 중 벌크, 멸균 전 용액, 포장 전 반제품 등이며, 각 대상별로 실제 저장 환경을 최대한 동일하게 시뮬레이션하여 시험이 수행되어야 합니다. 시험 설계 단계에서는 각 공정의 최대 보관 시간, 예외 발생 시 허용 범위, 저장 온도, 습도, 용기 종류, 밀폐 상태, 자재와의 접촉 여부 등을 정의해야 하며, Worst Case 조건(예: 최대 시간, 최대 온도, 가장 민감한 제형)에서 시험이 이루어져야 합니다. 예를 들어 일반적으로 충전까지 6시간이 소요되는 공정이라면, Hold Time은 6시간 이상, 일반적으로 10~12시간까지 설정하여 시험을 수행하고, 3개 이상의 시간 구간(예: 6시간, 8시간, 12시간)에서 샘플을 채취하여 각각 품질 시험을 진행합니다. 시험 항목은 제품의 제형에 따라 다르지만, 일반적으로는 외관, pH, 점도, 함량, 불순물, 미생물 한도 시험 등을 포함하며, 멸균 전 Hold Time 검증에서는 무균 시험도 수행됩니다. 샘플은 동일 배치에서 여러 구간의 시간별로 채취되어야 하며, 분석 결과는 시간 경과에 따른 품질 변화가 없는지를 통계적으로 확인해야 합니다. 설정된 Hold Time은 품질에 영향을 미치지 않는 최대 시간으로 정의되어야 하며, 시험 결과 품질 저하가 확인되는 경우 Hold Time은 그 이전 구간으로 단축되어야 하고, 해당 제품의 공정 설계서, 제조지침서, 제조기록서(BMR) 등 모든 GMP 문서에 반영되어야 합니다. 검증 결과는 QA의 최종 검토와 승인 후 관리 기준(Specification)으로 채택되며, 이후의 모든 생산은 해당 기준 내에서만 운영되어야 하며, 초과 시에는 재검토 또는 폐기가 원칙입니다. Hold Time Validation은 단회성 검증이 아니라, 신규 제형, 공정 변경, 원료 변경, 설비 변경 등 발생 시 마다 재수행되어야 하며, 그 검증 전략은 Validation Master Plan(VMP)에 포함되어야 합니다.
Hold Time 관리 체계 구축과 실사 대응 전략
Hold Time Validation을 효과적으로 운영하기 위해서는 검증 절차뿐 아니라 생산 중 저장 시간에 대한 실시간 모니터링, 초과 발생 시 관리 기준, 기록 일관성 등 전사적인 관리 체계가 필요하며, 이는 규제기관 실사 시 매우 중점적으로 확인되는 항목입니다. 우선, Hold Time 기준은 각 공정 단계별로 명확히 문서화되어야 하며, 해당 기준은 제조지시서(BMR), 제조 SOP, 공정 플로우차트, QC 샘플링 계획 등 전방위 문서에서 동일하게 적용되어야 합니다. 실제 생산 현장에서는 각 공정의 시작 및 종료 시간이 배치기록에 정확히 기록되어야 하며, 시간 기록은 전자 또는 수기 형태 모두에서 Audit Trail 또는 원본 확인이 가능해야 합니다. 충전 지연, 설비 정지, 전력 이상 등의 예외 상황으로 Hold Time이 초과된 경우, 해당 배치는 QA에 의해 즉시 평가되어야 하며, 기준 초과 시간에 따라 품질검사 강화, 재처리, 폐기 등의 조치가 이루어져야 하고, 해당 사안은 반드시 Deviation 보고 및 Change Control에 연계되어야 합니다. Hold Time 초과 발생 시 제조소가 즉각적인 대응을 하지 않거나 기준을 무시한 채 생산을 지속했다면, 실사에서 중대한 지적 사유가 될 수 있으며, 특히 무균제품의 멸균 전 Hold Time 초과는 전체 배치의 무균성을 부정하는 결과로 이어질 수 있습니다. 따라서 제조소는 Hold Time 관리 전용 체크리스트 또는 전산 모니터링 시스템을 구축하고, 각 단계의 시간 흐름을 자동 기록하거나, 작업자가 정기 확인하도록 설계해야 하며, 이 정보는 전자배치기록(E-BMR) 시스템과 연동될 경우 실시간 모니터링이 가능해집니다. 실사 대응 전략 측면에서는 Hold Time Validation 보고서, 검증 프로토콜, 시험 결과, QA 승인 문서, 관련 SOP, 제조 기록, 초과 시 대응 절차서 등이 필수 문서로 제시되어야 하며, 실사자가 시간 기록과 분석 결과 간의 일치 여부, 시험 설계의 타당성, 품질 변화 추적 방식 등을 집중적으로 확인하게 됩니다. 따라서 제조소는 Hold Time Validation을 단순 시험이 아닌, 전 공정 통제 전략의 일부로 인식하고, 전사 품질 시스템(QMS)과 통합하여 운영함으로써, 제품 품질의 일관성과 실사 대응 신뢰도를 동시에 확보할 수 있어야 합니다.